Le niveau d'activation du nocicepteur est aussi influencé par les nombreuses substances chimiques retrouvées dans l'espace extracellulaire à la suite d'un dommage tissulaire. Comme l'indique le tableau 2.1, les substances chimiques proviennent de trois sources. (i) Elles s'écoulent des cellules endommagées par le stimulus. (ii) Elles sont synthétisées sur place par des enzymes provenant des substrats dus aux dommages, ou encore, arrivent dans cette zone à la suite de l'épanchement de plasma ou de migration des lymphocytes. (iii) Elles sont sécrétées par l'activité du nocicepteur lui-même. Certaines substances chimiques activent les nocicepteurs, d'autres les sensibilisent.

Parmi les substances provenant des cellules endommagées, on retrouve le potassium et l'histamine, reconnus tous les deux comme algésiogènes vis-à-vis les polymodaux. Les lésions occasionnent aussi la libération de sérotonine et d'adénosine triphosphate excitant ou sensibilisant les nocicepteurs. En cas d'inflammation, la bradykinine synthétisée à la suite de l'épanchement de plasma se retrouve en abondance sur le site endommagé. Certains produits métaboliques de l'acide arachidonique sont synthétisés sur place. Parmi eux, les prostaglandines, formées par l'action de la cyclo-oxygénase. Ces dérivés provoquent l'hyperalgésie tout en sensibilisant les nocicepteurs aux substances algésiogènes. L'efficacité de l'aspirine et des autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (parfois utilisés par nos clients lombalgiques en phase aiguë) s'explique d'ailleurs du fait que ces médicaments inhibent la cyclo-oxygénase et, du même coup, la production des prostaglandines. Dans les produits synthétisés sur place, se trouvent aussi les leucotriènes dérivées de la lipo-oxygénase. Ils provoquent une hyperalgésie pouvant être bloquée par une déplétion de leucocytes polynucléaires. Ce phénomène laisse donc supposer que les leucocytes jouent aussi un certain rôle dans l'activation des nocicepteurs (100).

Enfin, sous l'effet de l'activation des fibres C, le nocicepteur lui-même libère, dans l'espace extracellulaire, certains neuromédiateurs comme la substance P, un polypeptide formé de 11 acides aminés. Cette substance présente un intérêt tout particulier. Elle se retrouve dans les fibres nerveuses d'une multitude de tissus sensibles à la douleur, notamment dans les parois des vaisseaux sanguins. À partir des cellules mastocytes, la substance P provoque la libération d'histamine. Celle-ci, en activant les nocicepteurs, déclenche, en retour, vasodilatation et oedème(100). Ces interrelations soulignent le lien étroit entre douleur et inflammation, démontrant la participation active du nocicepteur à la première ligne de défense de l'organisme.

En plus des substances chimiques, les stimulations répétitives ou les lésions sensibilisent les nocicepteurs et provoquent une hyperalgésie, une potentialisation de la réponse lors des stimulations subséquentes. Par exemple, à la suite d'une blessure cutanée, voici comment se présente la séquence des événements (216)  (i) vasodilatation locale suivie d'un oedème, d'une tuméfaction et d'une vasodilatation locale responsable de la rougeur; (ii) hypersensibilité de la lésion initiale (hyperalgésie primaire); (iii) extension graduelle de l'hypersensibilité aux tissus sains avoisinant la blessure (hyperalgésie secondaire). Ainsi, en plus de produire la douleur vive caractéristique de la blessure, la lésion produit une hypersensibilité à la stimulation nociceptive, des réponses douloureuses à des stimulations indolores (allodynie) ou des douleurs spontanées sans stimulation. Ces modifications des récepteurs nociceptifs jouent un rôle important dans les douleurs pathologiques (100). Elles expliquent, en partie, le comportement de douleur contradictoire de certains de nos lombalgiques chroniques chez qui la lésion initiale a depuis longtemps disparu.